20.3 KB · ⇊ 7 parts · ⤓ Micron 20.3 KB · ⤓ HTML 40.4 KB

top

mwawBcl-2 è il prototipo di una famiglia di geni, e delle corrispondenti proteine codificate, presenti nei mammiferi. Queste proteine governano la permeabilità della membrana mwbamitocondriale esterna (mwbqmitochondrial outer membrane permeabilization, MOMP), e possono essere sia pro-mwbgapoptotiche (Bax, BAD, Bak, Bok e altre), sia anti-mwbwapoptotiche (Bcl-2, mwcaBcl-xL e Bcl-w, le principali). Finora sono stati identificati 25 geni appartenenti alla famiglia Bcl-2. Bcl-2 deve il proprio nome a mwcqB-cell lymphoma 2, il secondo membro di una serie di proteine inizialmente descritte nella traslocazione reciproca di mwcggeni tra i cromosomi 14 e 18 in mwcwlinfomi follicolari.

• Funzione di Bcl-2

• Coinvolgimenti in patologie

• Terapie mirate

• La famiglia BH3-only

• Note

• Voci correlate

• Altri progetti

• Collegamenti esterni

Esistono diverse teorie che spiegherebbero come la famiglia genica Bcl-2 eserciti un effetto pro- o anti-apoptotico. Una teoria importante afferma che questo effetto viene raggiunto tramite l'attivazione o l'inattivazione di un poro MPT (mwdwmitochondrial permeability transition pore o mweaMPT pore), situato nella membrana interna mitocondriale e coinvolto nella regolazione della concentrazione di ioni mweqcalcio (Camweg2+), del mwewpH e del voltaggio della matrice mwfamitocondriale. Si ritiene anche che i membri della famiglia Bcl-2 possano indurre (membri pro-apopotici) o inibire (membri anti-apopotici) il rilascio di mwfqcitocromo c (cyt c) nel mwfgcitosol, e la conseguente attivazione delle mwfwcaspasi-9 e caspasi-3, che, a loro volta, portano all'mwgaapoptosi. Anche se Zamzami et al. suggeriscono che il rilascio di cyt c sia indirettamente mediato dai pori MPT sulla membrana interna del mitocondriocite-ref-1[1], ci sono forti prove che suggeriscono l'iniziale coinvolgimento di canali mitocondriali indotti dall'apoptosi (Mitochondrial Apoptosis-Induced Channel, MAC) sulla membrana mitocondriale esternacite-ref-2[2]cite-ref-3[3].

Una seconda teoria suggerisce invece come le proteine mwlgRho possano avere un ruolo nell'attivazione di Bcl-2, Mcl-1 e Bid. L'inibizione di Rho infatti fa diminuire l'espressione di proteine anti-apoptotiche come Bcl-2 e Mcl-1 aumentando invece i livelli della proteina pro-apoptotica Bid, senza mostrare effetti sui livelli di Bax o FLIP. L'inibizione di Rho inoltre induce apoptosi dipendente da caspasi-9 e caspasi-3.cite-ref-pmid12225960-5-0[5]

I membri della famiglia Bcl-2 condividono uno o più dei quattro domini omologhi caratteristici della famiglia Bcl-2 (domini BH, da mwnaBcl-2 Homology domain), chiamati BH1, BH2, BH3 e BH4. I domini BH sono fondamentali per il corretto funzionamento della proteina; infatti, la delezione di questi domini attraverso tecniche di biologia molecolare, influenza il tasso di sopravvivenza/mwnqapoptosi cellulare. Le proteine Bcl-2 anti-apoptotiche, come Bcl-2 e Bcl-xL, presentano tutti e quattro i domini BH. Le proteine pro-apoptotiche possono invece suddividersi in base al numero di domini BH che possiedono; ad esempio, proteine con più domini BH, come Bax (mwngBcl-2-associated X protein) o Bak (mwnwBcl-2 homologous antagonist killer), oppure proteine che possiedono solo il dominio BH3, come Bid, Bim and Bad (chiamate anche mwoaBH3 only). La famiglia Bcl-2 presenta una struttura generale che consiste in un'elica mwoqidrofobica circondata da eliche anfipatiche (cioè con una parte mwogidrofila e una parte mwowidrofoba). Molte delle proteine della famiglia Bcl-2 hanno anche mwpadomini transmembrana. La famiglia Bcl-2 opera prevalentemente sulla mwpqmembrana mitocondriale esterna. All'interno dei mitocondri si trovano dei fattori apoptogeni (citocromo c, Smac/DIABLO, Omi) che, quando rilasciati attivano gli esecutori dell'apoptosi, come le mwpgcaspasicite-ref-caspcontrol-6-0[6]. A seconda della loro funzione, le proteine Bcl-2, una volta attivate, possono promuovere il rilascio di questi fattori, oppure trattenerli all'interno del mitocondrio. Mentre la forma attiva della proteina pro-apoptotica Bak o Bax forma canali MAC (mwqwMitochondrial Apoptosis-Induced Channel) e media il rilascio del citocromo c, la forma attiva della proteina Bcl-2 anti-apoptotica lo blocca, probabilmente inibendo Bax e/o Bakcite-ref-7[7].

Il gene Bcl-2 risulta coinvolto in numerose mwsgneoplasie tra le quali il mwswmelanoma, il mwtacancro al seno, alla mwtqprostata e ai mwtgpolmoni; vi sono evidenze del coinvolgimento di Bcl-2 anche nella mwtwschizofrenia e in mwuamalattie autoimmuni. Si pensa inoltre che la proteina sia coinvolta nella resistenza mostrata dai tumori alla terapia convenzionale. Questo spiegherebbe anche i minori livelli di apoptosi registrati nel cancro. Il cancro infatti è causato da un disequilibrio nel bilancio mwuqomeostatico tra crescita e morte cellulare. La ricerca nel campo della biologia dei tumori ha messo in luce come una serie di aberrazioni nell'espressione genica di proteine pro-apoptotiche, anti-apoptotiche e mwugBH3-only possa contribuire allo sviluppo di molte forme di questa malattia. Un esempio interessante può essere dato dai mwuwlinfomi, nei quali, la sola sovra-espressione di Bcl-2 nei mwvalinfociti non è di per sé oncogenica. La simultanea sovra-espressione di Bcl-2 e del proto-mwvqoncogene mwvgmyc, tuttavia può determinare lo sviluppo di tumori a cellule B aggressivi come il linfoma.cite-ref-pmid17179226-8-0[8] Nei linfomi follicolari, comunemente si riscontra inoltre una mwwwtraslocazione cromosomica tra il quattordicesimo e il diciottesimo mwxacromosoma che porta il gene Bcl-2 vicino al locus delle catene pesanti delle mwxqimmunoglobuline. Il gene prodotto da questa fusione è deregolato, e conduce alla trascrizione di livelli eccessivamente elevati di Bcl-2.cite-ref-pmid3262202-9-0[9] Questa condizione riduce la propensione delle cellule ad andare incontro ad apoptosi.

Un farmaco basato su un mwzaoligonucleotide antisenso (mwzqGenasense -G3139) è stato recentemente sviluppato per colpire Bcl-2. Un filamento antisenso è una molecola di DNA o RNA non-codificante e complementare al filamento codificante (presente nella cellula da colpire, che funge da stampo per produrre il rispettivo RNA e quindi la proteina). Un farmaco antisenso è in pratica una corta sequenza di DNA o RNA che inattiva l'mwzwmRNA bersaglio legandolo e prevenendo la mwaatraduzione della proteina. Gli studi effettuati mwaqin vitro su Genasense si sono rivelati promettenti nel corso dei mwagtrials di fase I/II sui linfomi, al moment è in corso un grosso trial di fase IIIcite-ref-pmid15010151-10-0[10]. Genasense tuttavia non ha ricevuto l'approvazione dalla mwbwFDA in seguito ad esiti deludenti sul melanoma.

Il gruppo di Oltersdorf ha recentemente descritto ABT-737, un composto in grado di inibire Bcl-2, Bcl-xL e Bcl-w.cite-ref-pmid15902208-11-0[11] ABT-737 appartiene alla famiglia dei cosiddetti mwdqpiccoli inibitori che mimano le BH3 (mwdgBH3 mimetic small molecule inhibitors - SMI) che hanno come bersaglio Bcl-2 e proteine simili a Bcl-2 come Bcl-xL o Bcl-w, ma non colpiscono A1 e Mcl-1. Questo meccanismo d'azione potrebbe rivelarsi vantaggioso per la terapia del linfoma o altre neoplasie del sangue.cite-ref-pmid15797997-12-0[12]

La famiglia mwfwBH3-only comprende le proteine simili a Bcl-2 che contengono un solo dominio BH. I membri di questa famiglia sono essenzialmente coinvolti nella promozione dell'apoptosi. Fanno parte di questa famiglia le proteine BIM, BID e BAD. Una serie di stimoli apoptotici è in grado di stimolare l'espressione e/o l'attivazione di specifici membri della famiglia BH3-only, i quali traslocano al mwgamitocondrio inducendo apoptosi dipendente dalla via di Bax/Bak.cite-ref-isbn0-443-06694-9-13-0[13]

cite-note-11. ↑ Zamzami N, Brenner C, marzo I, Susin SA, Kroemer G. mwiwSubcellular and submitochondrial mode of action of Bcl-2-like oncoproteins. Oncogene 1998;16:2265-82. mwjaPMID 9619836

cite-note-22. ↑ Kinnally, K.W., Antonsson, B. mwkaA tale of two mitochondrial channels, MAC and PTP, in apoptosis. Apoptosis 2007;12(5):857-868. mwkqPMID 17294079

cite-note-33. ↑ Martinez-Caballero S, Dejean LM, Jonas EA, Kinnally KW. mwlqThe role of the mitochondrial apoptosis induced channel MAC in cytochrome c release. J. Bioenerg. Biomembr. 2005;37:155-164. mwlgPMID 16167172

cite-note-41. Chao DT, Korsmeyer SJ. BCL-2 family: regulators of cell death. Annu Rev Immunol. 1998;16:395-419. Review.

cite-note-pmid12225960-55. ↑ mwnqHippenstiel S, Schmeck B, N'Guessan PD, Seybold J, Krüll M, Preissner K, Eichel-Streiber CV, Suttorp N, mwngmwnwRho protein inactivation induced apoptosis of cultured human endothelial cells, in mwoaAm. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol., vol.mwoq 283, n.mwog 4, ottobre 2002, pp.mwow L830–8, mwpaDOI:mwpq10.1152/ajplung.00467.2001, mwpgPMIDmwpw mwqa12225960.

cite-note-caspcontrol-66. ↑ mwraFesik SW, Shi Y., mwrqmwrgControlling the caspases, in mwrwScience, vol.mwsa 294, n.mwsq 5546, 2001, pp.mwsg 1477-1478, mwswDOI:mwta10.1126/science.1062236.

cite-note-77. ↑ Dejean LM, Martinez-Caballero S, Manon S, Kinnally KW. mwuaRegulation of the mitochondrial apoptosis-induced channel, MAC, by BCL-2 family proteins. Biochim. Biophys. Acta. 2006;1762(2):191-201. mwuqPMID 16055309

cite-note-pmid17179226-88. ↑ mwvqOtake Y, Soundararajan S, Sengupta TK, Kio EA, Smith JC, Pineda-Roman M, Stuart RK, Spicer EK, Fernandes DJ, mwvgmwvwOverexpression of nucleolin in chronic lymphocytic leukemia cells induces stabilization of bcl2 mRNA, in mwwaBlood, vol.mwwq 109, n.mwwg 7, aprile 2007, pp.mwww 3069-75, mwxaDOI:mwxq10.1182/blood-2006-08-043257, mwxgPMCmwxw mwya1852223, mwyqPMIDmwyg mwyw17179226.

cite-note-pmid3262202-99. ↑ mwzwVaux DL, Cory S, Adams JM, mw0amw0qBcl-2 gene promotes haemopoietic cell survival and cooperates with c-myc to immortalize pre-B cells, in mw0gNature, vol.mw0w 335, n.mw1a 6189, settembre 1988, pp.mw1q 440-2, mw1gDOI:mw1w10.1038/335440a0, mw2aPMIDmw2q mw2g3262202.

cite-note-pmid15010151-1010. ↑ mw3gMavromatis BH, Cheson BD, mw3wmw4aNovel therapies for chronic lymphocytic leukemia, in mw4qBlood Rev., vol.mw4g 18, n.mw4w 2, giugno 2004, pp.mw5a 137-48, mw5qDOI:mw5g10.1016/S0268-960X(03)00039-0, mw5wPMIDmw6a mw6q15010151.

cite-note-pmid15902208-1111. ↑ mw7qOltersdorf T, Elmore SW, Shoemaker AR, Armstrong RC, Augeri DJ, Belli BA, Bruncko M, Deckwerth TL, Dinges J, Hajduk PJ, Joseph MK, Kitada S, Korsmeyer SJ, Kunzer AR, Letai A, Li C, Mitten MJ, Nettesheim DG, Ng S, Nimmer PM, O'Connor JM, Oleksijew A, Petros AM, Reed JC, Shen W, Tahir SK, Thompson CB, Tomaselli KJ, Wang B, Wendt MD, Zhang H, Fesik SW, Rosenberg SH, mw7gmw7wAn inhibitor of Bcl-2 family proteins induces regression of solid tumours, in mw8aNature, vol.mw8q 435, n.mw8g 7042, giugno 2005, pp.mw8w 677-81, mw9aDOI:mw9q10.1038/nature03579, mw9gPMIDmw9w mw-a15902208.

cite-note-pmid15797997-1212. ↑ mw-aReed JC, Pellecchia M, mw-qmw-gApoptosis-based therapies for hematologic malignancies, in mw-wBlood, vol.mwaqa 106, n.mwaqe 2, luglio 2005, pp.mwaqi 408-18, mwaqmDOI:mwaqq10.1182/blood-2004-07-2761, mwaquPMIDmwaqy mwaqc15797997.

cite-note-isbn0-443-06694-9-1313. ↑ mwaqsMichael Kastan; Abeloff, Martin D.; Armitage, James O.; Niederhuber, John E., mwaqwmwaq0Abeloff's clinical oncology, 4th, Philadelphia, Churchill Livingstone/Elsevier, 2008, mwaq4ISBNmwaq8 0-443-06694-9.

• mwarqApoptosi

• mwaryCaspasi

• mwargCitocromo c

• mwaroMitocondrio

Altri progetti

• Wikimedia Commons

• Wikimedia Commons contiene immagini o altri file su Bcl-2

• citerefbritannica-com(EN) BCL-2 / BCL-2 (altra versione), su Enciclopedia Britannica, Encyclopædia Britannica, Inc.

• mwaseThe Bcl-2 Family Database, su bcl2db.ibcp.fr. URL consultato il 21 febbraio 2009 (archiviato dall'url originale il 21 febbraio 2009).

• mwasm(EN) The Bcl-2 Family at celldeath.de, su celldeath.de.

• mwasu(EN) Bcl-2 publications sorted by impact at caspases.org, su caspases.org. URL consultato il 15 gennaio 2021 (archiviato dall'url originale l'11 marzo 2016).